Его действительная фамилия - Салтыков, а Щедрин - псевдоним. Родился в городке Спас-Угол в Тверской губернии в дворянской помещичьей семье. Там была усадьба его отца, от которой к настоящему времени ничего не сохранилось, но в бывшей местной церкви сейчас находится дом-музей писателя.

Салтыков учился сначала в Москве, затем в Царскосельском лицее (1838—44), по окончании которого служил в канцелярии Военного министерства (1844—48). В 1840-х гг. сблизился с кружком М.В.Петрашевского. В 1848 за повесть «Запутанное дело», в которой, по словам Николая I, обнаружилось «вредное направление и стремление к распространению революционных идей», арестован и выслан в Вятку. В Петербург вернулся в 1856. Под псевдонимом Н.Щедрин опубликовал «Губернские очерки» (1856—57), высокую оценку которым дали Н.Г.Чернышевский и Н.А.Добролюбов: обобщающий характер социальной сатиры, «дух правды», «сила обличения», подлинный демократизм. В 1856—58 чиновник особых поручений в Министерстве внутренних дел, участвовал в подготовке крестьянской реформы 1861. В 1858—62 на службе в провинции, но практически вся его литературная и редакторская деятельность связана с Петербургом. В начале 1860-х гг. Салтыков-Щедрин — ведущий публицист «Современника» и его сатирического приложения «Свисток»; в 1864 вышел из состава редакции журнала и вернулся на государственную службу. В 1868 по велению императора Александра II уволен в отставку. Переехав в Петербург, сотрудничал в журнале «Отечественные записки» (с 1868), а после смерти Н.А.Некрасова (в 1878) был ответственным редактором журнала.

В Петербурге созданы почти все крупнейшие произведения Салтыкова-Щедрина : «История одного города» (1869—70), «Помпадуры и помпадурши» (1863—74), «Господа ташкентцы» (1869—72), роман «Господа Головлёвы» (1875—80). В 1880-е гг. им написаны «Пошехонские рассказы», знаменитые «Сказки» и роман «Пошехонская старина». Салтыков-Щедрин , «историк современности», нередко обращался к реалиям современной жизни Петербурга и разнообразным петербургским типам. Тема Петербурга как воплощения социальных противоречий столичного города и бюрократически-полицейского государственного режима проходит через многие его произведения: повесть «Запутанное дело», «Невинные рассказы», пьеса «Тени», «Дневник провинциала в Петербурге», «Благонамеренные речи», «Письма к тётиньке», «Современная идиллия», «Мелочи жизни», «Пёстрые письма» и др.

Скончался 10 мая 1889 года. Похоронен на Литераторских мостках в Петербурге (бюст — 1890, скульптор Л.А.Бернштам, архитектор Ф.А.Красовский). На доме, где с 1876 жил Салтыков-Щедрин (Литейный проспект, 60), — мемориальная доска. Именем Салтыкова-Щедрина в 1932 названа улица. Его имя носят Публичная библиотека и Центральная библиотека Приморского района.