Серафимович родился в семье есаула войска Донского. Детские годы провёл в Польше, затем в станице Усть-Медведицкой (с 1933 - г. Серафимович). В 1883-87 учился на физико-математическом факультете Петербургского университета. Был арестован в связи с делом А.И.Ульянова и других (1887) и сослан в Архангельскую губернию Вернувшись на Дон (1890), установил связи с социал-демократического группами. Первый опубликовал рассказ Серафимовича "На льдине" (1889), как и другие ранние произведения, навеянные впечатлениями ссылки, были сочувственно встречены Г.И.Успенским и В.Г.Короленко. В рассказах Серафимовича "Стрелочник", "Под землёй" и других ярко показаны противоречия капиталистического общества. После издания книги "Очерки и рассказы" (1901) Серафимович переехал в Москву, вошёл в литературную группу "Среда", познакомился с М.Горьким, сотрудничал в издательстве "Знание". В очерках и рассказах "Среди ночи", "Погром", "На Пресне" и других нашли отражение события эпохи Революции 1905-07, после которой в творчестве Серафимовича усиливается историзм, углубляется понимание законов буржуазного мира (повесть "Пески"; 1908, и др.). Роман "Город в степи" (1912) развёрнут как обобщённая история русского промышленного капитализма. Рассказы и очерки Серафимовича периода 1-й мировой войны 1914-18 отличаются трезвым пониманием масштабов народного бедствия, показывают рост антивоенных и революционных настроений в народе.

Серафимович приветствовал Февральскую и Октябрьскую революции 1917. Как военный корреспондент "Правды" был на многих фронтах Гражданской войны 1918-20. Главным результатом писательской жизни Серафимовича стал роман "Железный поток" (1924) - одно из классических произведений советкой литературы, в основу которого положен исторический факт - героический поход Таманской армии (1918) под командованием Е.И.Ковтюха. В центре романа - обобщённый образ народных масс, проходящих через горнило революции. В 1930-е гг. Серафимович опубликовал серию очерков о коллективизации сельского хозяйства "По донским степям" (1931), работал над автобиографическим произведением. Во время Великой Отечественной войны 1941-45 престарелый писатель побывал на фронте и снова взялся за перо публициста. На протяжении полувека Серафимович активно участвовал в литературной жизни, редактировал журнал "Октябрь" (1926-29), был одним из организаторов Союза писателей СССР. Произведения Серафимовича переведены на многие языки на родов СССР и иностранные языки. Лауреат Государственной премии СССР (1943). Награжден орденом Ленина, 2 другими орденами.